美洲大流行、亚洲非洲何以幸免？中国科学家或发现寨卡病毒爆发之谜 | 程功解读
► 南美的寨卡疫情备受关注，图片来自Newsweek
撰文 | 郝春晖
责编 | 叶水送
继埃博拉病毒在非洲肆虐，MERS病毒在中东以及东亚大范围传播后，近年来南美的寨卡病毒疫情备受关注。寨卡病毒可通过伊蚊传染给人类，进而可能会引起神经系统并发症，如成人格林巴氏综合征(Guillain–Barré syndrome)和胎儿小头畸形(microcephaly)。
5月18日，《自然》杂志发表了由清华大学医学院程功研究员和美国德克萨斯大学医学部史佩勇教授对寨卡病毒的最新研究结果。该研究发现由于病毒位点发生突变，导致亚洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强，这为解释近年来寨卡病毒的爆发流行提供了科学依据。
在2007年前，感染寨卡病毒的病例还非常罕见。2007年，西太平洋密克罗尼西亚雅蒲岛的野生型寨卡病毒首次爆发事件被报道。2013年，在法属玻利尼西亚以及其他南太平洋的岛屿上，爆发了大规模的寨卡病毒疫情。2015年，寨卡病毒第一次出现在美洲并迅速蔓延到20多个国家和地区，造成上百万人感染。2016年，世界卫生组织（WHO）宣布寨卡病毒疫情为全球紧急公共卫生事件。
为什么寨卡病毒会突然大范围爆发流行呢？程功课题组研究人员注意到，在自然界中，蚊媒病毒在“宿主—蚊虫”之间传播循环。蚊虫可通过吸血从感染宿主的血液中吸取病毒，并获得感染。那么，是否存在一种可能——寨卡病毒获得了更强的感染蚊虫能力，使得病毒可大范围地感染人类？据此，研究人员推测，媒介蚊体内的寨卡病毒的适应性和感染性可能会随时间进化，从而导致了寨卡病毒从亚洲扩散到美洲并大规模爆发。
► 寨卡病毒NS1蛋白188位点氨基酸突变导致蚊虫带毒率上升，促使寨卡病毒大范围流行
为了验证这一假说，研究人员首先通过系统发育证据发现，寨卡病毒在进化过程中分为两个世系：一个是非洲世系，主要在非洲的丛林中循环传播；另外一个是亚洲世系，主要在东南亚等地区流行。病毒序列的研究表明，在密克罗尼西亚（2007）、法属玻利尼西亚（2013~2014）以及美洲（2015~2016）的寨卡病毒疫情中分离到的寨卡病毒均属于亚洲世系。这些证据表明亚洲世系的寨卡病毒传染性的提升，可能导致上述寨卡病毒爆发事件的发生。
之后，研究人员着手探究亚洲世系塞卡病毒感染性增强的分子机理。之前的研究表明，登革病毒和乙型脑炎病毒的非结构蛋白NS1可被大量分泌到感染宿主的血液中。分泌的NS1蛋白会与病毒同时吸食到蚊虫体内，通过抑制蚊虫中肠的免疫系统，辅助病毒感染蚊虫。在这项研究中，研究者发现寨卡病毒的NS1蛋白同样具有辅助病毒感染蚊虫的功能。亚洲世系寨卡病毒非结构蛋白NS1上的一个氨基酸位点突变，第188位丙氨酸A突变为缬氨酸V（NS1 A188V），导致NS1蛋白的分泌能力增强，使得病毒可更高效地感染蚊虫，并导致蚊虫的病毒感染率大幅上升。这一突变可能是造成寨卡病毒大范围流行的原因。
► 2016年的美洲寨卡疫情，图片来自OnHealth
研究人员同时表明，非洲世系寨卡病毒NS1蛋白188位点氨基酸为缬氨酸（V），对当地蚊虫有较强的感染能力，可高效地在当地的蚊虫和非人灵长类动物间传播循环。但是，非洲世系寨卡病毒可能由于病毒上的其它差异，并不能高效建立起蚊虫和人之间的传播循环，所以寨卡病毒疫情未在非洲大规模爆发。
该研究为解释近年来寨卡病毒暴发流行提供了科学依据，也为后续的疫苗研究提供了理论支持。程功研究组的博士研究生刘洋、刘建英、杜森焱及史佩勇研究组的博士后单超（Chao Shan）为本文的并列第一作者。
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Q & A：
《知识分子》：请介绍一下这项研究的主要发现。
程 功：该研究使用了能够模拟自然界中寨卡病毒生命周期的“蚊虫—小鼠—蚊虫”传播循环模型，发现由于亚洲世系寨卡病毒的一个氨基酸位点突变，第188位丙氨酸A突变为缬氨酸V（NS1 A188V）导致非结构蛋白NS1蛋白的分泌能力增强，使得病毒可以更高效地感染蚊虫，并导致蚊虫的病毒感染率大幅上升，这可能是造成寨卡病毒大范围流行的原因之一。这一研究为解释近年来寨卡病毒爆发流行提供了科学依据。
《知识分子》：亚洲世系寨卡病毒对当下南美寨卡疫情有哪些影响？
程 功：寨卡病毒在进化上分为非洲世系及亚洲世系，根据系统进化分析，南美寨卡疫情中分离到的所有寨卡病毒毒株均属于亚洲世系。说明近期寨卡疫情爆发是由亚洲世系的寨卡病毒引起的。目前的研究认为，南美的寨卡病毒的起源是由东南亚地方性流行的寨卡病毒，经南太平洋地区的岛屿（2013～2014），再传播到美洲大陆（2015～现在）。我们的研究发现，在这个传播过程中，寨卡病毒NS1蛋白上的188位点发生自发突变，造成了其对伊蚊的感染能力增强，导致自然界中携带病毒的伊蚊数量增加，这可能是造成寨卡病毒突然在美洲大陆大范围流行的原因之一。
《知识分子》：寨卡病毒在亚洲、非洲的蚊虫中也有发现，为何这两地没有爆发疫情？
程 功：我们的研究表明，2013年前，在亚洲小规模地方性流行的寨卡病毒在其NS1蛋白188位氨基酸均为丙氨酸（A），在这个阶段的亚洲世系寨卡病毒感染蚊虫的能力较弱，自然界中携带寨卡病毒的蚊虫数量不多，蚊虫传播扩散病毒的能力有限，所以没有造成其在东南亚地区的大规模爆发。
寨卡病毒在进化上分为独立的亚洲世系和非洲世系，在非洲大陆当地流行的寨卡病毒属于非洲世系。虽然非洲世系寨卡病毒NS1蛋白188位点氨基酸为缬氨酸（V），对当地蚊虫有较强的感染能力，可高效地在当地的蚊虫和非人灵长类动物间进行丛林循环。但是，我们推测非洲世系寨卡病毒可能由于病毒上的其它差异，并不能高效建立起蚊虫和人之间的传播循环，所以寨卡病毒也未在非洲大规模爆发。
《知识分子》：非结构蛋白1（NS1）如何增加伊蚊对寨卡病毒的感染性?
程 功：黄病毒非结构蛋白NS1在病毒感染其哺乳动物宿主后，会被大量分泌到宿主的血液循环系统中，与病毒同时在血液中循环存在。当蚊虫通过吸血获取病毒时，会同时吸入大量的NS1蛋白。NS1蛋白在进入蚊虫肠道后，会抑制其肠道的抗病毒免疫反应，降低蚊虫肠道的免疫能力，从而帮助病毒在蚊虫肠道细胞中建立稳定的早期感染，进而感染蚊虫全身，使更多蚊虫具有再次传播病毒的能力。具体NS1辅助病毒感染蚊虫的分子机制在我们之前的研究中已经阐明 (Liu et al., 2016, Nature Microbiology, 1, 16087)。
《知识分子》：该研究对防控寨卡疫情有何帮助？
程 功：在这篇文章中，我们主要研究寨卡病毒流行的分子机制，对后期治疗方案没有涉及。但是，寨卡病毒非结构蛋白NS1的188位点突变会造成哺乳动物宿主感染病毒后分泌到血液循环系统中的NS1蛋白量上升，而NS1蛋白在蚊虫吸血获取病毒的过程中，会被同时吸入到蚊虫体内，抑制蚊虫肠道免疫系统，从而帮助病毒感染其蚊虫媒介。NS1蛋白作为寨卡病毒生命周期中的重要辅助因子，阻断其功能可以降低自然界中蚊虫的带毒量，从而降低寨卡病毒流行的几率。NS1蛋白作为一种潜在的传播阻断型疫苗，已在动物模型上开展评估。
论文作者简介
程 功
清华大学医学院基础医学系研究员，研究方向为虫媒病毒性传染病的致病机理及疫苗研发。长期致力于蚊媒病毒感染机制与抗病毒免疫研究，从分子层面阐明多种重要蚊媒病毒感染传播的分子机制及宿主免疫保护机制，根据发现的靶点研发新型疫苗干预措施，为重要蚊媒病毒的防治提供生物学基础。曾获第三届树兰医学青年奖。
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Yang Liu et al. Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes. Nature. 2017. Doi: 10.1038/nature22365
制版编辑：叶水送丨
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